近日，中國科學院研發的兩款用于新冠病毒感染治療的口服藥物——民得維（VV116）、先諾欣，分別通過國家藥品監督管理局特別審批程序，附條件獲批上市，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。

其中，民得維是我國自主研發的靶向新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）的抗新冠病毒口服藥物，先諾欣是我國首款自主研發的靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒口服藥物。

針對這兩款藥物的研發及上市情況，《中國科學報》專訪了中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）所長李佳和上海公共衛生臨床中心主任（院長）范小紅。

找準靶標，開啟“降維打擊”

與時間賽跑，同病毒交鋒，是所有抗病毒藥物研究者每天都在做的事。但新冠疫情爆發后，這場賽事和交鋒變得異常激烈。

疫情出現后，上海藥物所第一時間成立了抗疫攻關團隊，聯合中科院武漢病毒所等單位，開展抗新冠病毒感染藥物應急研發工作。

2020年1月，新冠病毒全基因組序列公布。他們立即將目光聚焦在兩種酶上：RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）和3CL蛋白酶。

這兩種酶是新冠病毒在人體里“開疆拓土”的“關鍵組件”。RdRp是新冠病毒轉錄復制的核心組件，3CL蛋白酶在新冠病毒復制過程中不可或缺，兩者的催化中心在新冠病毒變異過程中高度保守。正因如此，它們也成為藥物研發關注的重要靶標。

“我們和中科院多家研究所合作，僅用幾個月時間，就發現了靶向RdRp的口服核苷類候選化合物VV116，也就是現在的氫溴酸氘瑞米德韋，隨后發現了靶向3CL蛋白酶的候選化合物VV934，也就是現在的先諾特韋。”李佳說。

VV116的臨床前研究結果顯示，它對新冠病毒原始病毒株和已知的各種變異株（阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎）均有顯著的抑制活性；鑒于VV116靶向RdRp高保守的活性中心，預判其對未來出現的其他新冠病毒變異株具有相同水平的抑制作用；在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同時顯著改善肺組織病理變化；VV116無致突變風險，也沒有與其它藥物相互作用導致嚴重不良反應的風險，在安全性方面具有優勢。

VV934的臨床前研究結果顯示，它能選擇性抑制3CL蛋白酶，進而抑制包括奧密克戎在內的多種新冠病毒變異株的復制；與利托那韋聯用，可有效抑制病毒在小鼠肺部和腦部的復制，并顯著減輕病毒感染引起的肺組織損傷；在體內外安全性評價試驗中，未發現遺傳學毒性，先諾特韋安全性良好。

臨床試驗，按下加速鍵

確定出候選藥物遠非藥物研發的終點，接踵而至的是更加復雜的臨床試驗。

2021年1月、2月，研發團隊和蘇州旺山旺水合作向國內和烏茲別克斯坦的藥品監管部門分別遞交了VV116臨床試驗申請資料。

2021年11月，VV116的臨床試驗申請獲國家藥品監督管理局批準；同月，上海藥物所、武漢病毒所與先聲藥業達成合作，全速推進VV934的后繼研發工作。

2022年1月，VV116的國內I期臨床研究完成，II/III期臨床研究啟動。

2022年3月，VV934獲國家藥品監督管理局簽發的藥物臨床試驗批準通知書，獲準開展用于輕中度新冠病毒感染者治療的臨床試驗。

2022年4月，VV116與帕羅韋德（PAXLOVID）的對比性（“頭對頭”）III期臨床研究開啟；VV934的I期臨床試驗啟動。

2022年10月，VV116多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床研究開啟。

2022年12月，由VV934和利托那韋固定劑量組合而成的先諾欣，開始III期臨床試驗，共納入全國20個省市自治區43家臨床參研中心1208例受試者。

“為了藥物加快上市前的臨床研究，我們和蔣華良院士一起討論商量了好幾次，他的熱情與激情非常讓我感動，到現在那一幕幕都還在我的腦海里。”范小紅說。

在李佳看來，三年能夠實現兩個藥物同時上市，得益于國家藥物監管審批各相關部門的支持，也得益于多方協作，“科研人員、臨床試驗研究人員、醫藥公司，在這個過程都發揮了巨大的作用”。

2022年5月底，VV116與PAXLOVID的對比性（“頭對頭”）III期臨床研究結果顯示，在至持續臨床恢復時間、至持續癥狀消失的時間、首次新冠病毒核酸轉陰時間及病毒核酸Ct值的變化等方面，VV116均非劣于后者，且不良事件的發生率低于后者。

先諾欣研究結果也顯示，在輕中度新冠成年感染者中，與安慰劑組對比，先諾欣組治療可有效縮短病程，快速、大幅下降病毒載量，安全性數據顯示先諾欣在中國輕中度新冠患者中安全耐受性良好。

總結經驗，應對下一次大流行

目前，這兩款藥都是“附條件上市”。根據我國“藥品管理法”，對附條件批準的藥品，藥品上市許可持有人應當采取相應風險管理措施，并在規定期限內按照要求完成相關研究。

范小紅介紹，VV116在輕中度新冠病毒感染患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗的初步數據出來了，但試驗還沒有完全完成。“根據試驗設計，我們要在受試者服藥后觀察隨訪28天，預計會在2月份進行相關數據的整理和最終分析，并匯總提交給相關部門，此后我們也會在公開雜志上發表這些數據”。

回望過去三年的新冠新藥研制歷程，李佳感慨：“經驗教訓的總結，對每一個相關領域的科研工作者、管理者，都是一個很重要的課題。”

在他看來，新冠疫情中的新藥研發中，一個最重要的經驗是“一旦出現了病毒大流行，全國科研機構要能夠在疫苗研制、抗體藥物研制、藥物臨床研究方面形成一種聯合攻關的機制，各領域各方向大家一盤棋，在系統上形成一觸即發的應急管理機制體制”。

在新冠新藥的研發方面，李佳介紹，上海藥物所在抗新冠病毒候選藥物方面已經形成較完整的研發管線和儲備，除目前上市的這兩款藥物外，抗新冠病毒藥物——3CL蛋白酶抑制劑FB2001，也處于臨床II/III期研究。

“另外，上海藥物所在新冠病毒感染機制研究、關鍵蛋白結構功能研究、新靶點發現、新分子實體發現等方面，也在持續產出創新成果。”李佳說。