人物小傳

王計秋，1981年出生，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院研究員、博導，瑞金醫院國家代謝疾病臨床研究中心肥胖課題組組長，師從中國工程院院士寧光教授，致力于肥胖病基礎與臨床研究，參與創建了國際首個大型青少年極端肥胖隊列，發現多個全新致病基因，研究成果發表于《自然·細胞生物學》《自然·醫學》《科學·進展》《糖尿病》等著名期刊，榮獲國家優青、教育部青年長江學者、上海市青年拔尖人才、上海市優秀學術帶頭人等稱號，獲國內外授權專利7項。

到今年9月，王計秋正好40歲。就職于上海瑞金醫院內分泌代謝病科的他，個人履歷堪稱完美。自2010年從上海交通大學醫學院獲博士研究生（內科學）畢業后，他在瑞金醫院10年里3次“破格”：2016年破格晉升副研究員、2017年破格為博士生導師、2020年破格晉升研究員。在今年剛揭曉的第18屆銀蛇獎中，他更是斬獲一等獎。

很少人知道，這名一路“開掛”的青年醫生，從醫之初起，就與“焦慮”正面相逢。“2005年，我到瑞金醫院碩博連讀，有長達六七年時間里沒有一篇論文。我很感謝寧老師的一路指導、包容與信任。”王計秋的導師，正是如今的中國工程院院士、瑞金醫院院長寧光。這份“相信”，讓王計秋十多年來“死磕”一件事——肥胖病因學研究。

“死磕”肥胖，發現米色脂肪的開關基因

采訪王計秋，繞不開兩個字——脂肪。

在他記憶里，這個片段至今難忘。2009年，《新英格蘭醫學雜志》同期刊登3篇重磅論文：在成年人體內發現了另外一種脂肪——米色脂肪。簡言之，這種脂肪與白色脂肪（即俗稱的“肥肉”）不同，并非為了儲存油脂，相反，米色脂肪可以大量地消耗油脂，通過產熱的方式消耗能量。當時，整個學科領域都為之沸騰，認為找到了減肥的全新方向。不過，調控米色脂肪的基因“開關”并不清楚。

而在這個方向，王計秋已有探索。他在肥胖患者身上發現了一個全新基因——LGR4的激活型突變，這些患者由此會出現更嚴重的肥胖、早期胰島素抵抗等。

為闡明發病機制，他建立了基因敲除動物模型，結果發現基因缺失后，小鼠出現了明顯的白色脂肪米色化（即白色脂肪變成米色脂肪），隨之能量消耗明顯增加，從而抵抗了高脂飲食誘發的肥胖，實現了減肥效果。

巧的是，比王計秋研究團隊稍早，國際頂級期刊《自然》雜志發表了一項冰島20萬人深度測序的工作，發現了多名LGR4基因失活突變的個體，呈現出與缺陷小鼠模型類似的體重減輕表型。并且，在《自然》發表的這項科研工作中，大幅引用了王計秋的另一項關于LGR4的前期工作。

“科學發現的賽道上，全球各研究小組你追我趕，上演生死時速，卻又相互提示、相互驗證，促進科學發展。”寧光院士既感慨又興奮，要知道，LGR4作為一個膜受體，未來完全有潛力成為一個全新的減肥藥物靶點。

在此后10余年的臨床與科研工作中，王計秋沿著這條路不懈探索，功夫不負有心人，先后發現了打開LGR4這個受體的上游鑰匙基因、下游效應基因、結合降解基因……這些基因均參與了白色脂肪米色化的調控。更重要的是，王計秋帶領的團隊還發現了攜帶對應基因突變的肥胖患者，明確了他們的病因。

16年的堅持，從跟隨導師前行，到自己作為導師帶領學生前行，他逐漸繪制了一條清晰而明確的肥胖致病軸線。這些工作系統而深入，深深推動著肥胖病因學的發展。

尋找“小胖墩”，創建國際最大青少年肥胖隊列

談及肥胖尤其是青少年肥胖對健康的重大危害，如今幾乎是常識，婦孺皆知。但在本世紀初，肥胖還不是中國人面臨的主要健康問題。2005年，從中國醫科大學英文臨床醫學系本科畢業、被免試直推到上海交大醫學院攻讀研究生學位（碩博連讀）的王計秋到瑞金醫院報到，導師寧光便交給他一個頗具挑戰性的課題：“肥胖將來必定會成為中國主要代謝性疾病的元兇，一定要未雨綢繆，把肥胖病因搞清楚！”

王計秋與LGR4的緣分，也由此開始。他與洪潔醫生一起合作，在瑞金醫院內分泌代謝科王衛慶教授的帶領下，籌建并命名了后來在國際上頗有影響力的“中國青少年肥胖隊列（GOCY）”。

怎么找到“小胖墩”？破題開始了，王計秋堅持嚴苛的入組標準：身體質量指數（BMI）>30千克/平方米、且年齡小于30歲。要知道，這些人在普通人群中的比例不足千分之一，屬罕見極端病例，太難找了。

找到一個，就研究一個！王計秋帶領團隊將GOCY隊列從最初的患者血液樣本保存、樣本庫建立，到后來籌建全球最大“人體代謝艙”群，測定人體的米色脂肪活性與基礎代謝率，一個具有深度精細表型信息的肥胖代謝平臺建起。

就這樣，一個個零星孤立的“小胖墩”病例，被王計秋劃出亞組分群：原發性肥胖、綜合征性肥胖、繼發性肥胖……他又對原發性肥胖進行了更精細的遺傳分型。

16年如一日，如今GOCY隊列已納入3500余例患者，成為國際上最大的青少年肥胖隊列。在此基礎上，王計秋帶領研究團隊與企業合作，鑒定出一系列全新的肥胖致病基因突變，闖出一條“罕見病例—人源化小鼠模型—分子機制”的轉化研究新模式。目前該團隊已完成重度肥胖患者致病基因圖譜的鑒定工作，相關研究發表在即。這意味著，他可以回答一個又一個患者在門診追問的問題——“我為什么這么胖？”

科研的本質是探索，探索的本質是敢闖“無人區”

不滿足于現狀，王計秋與同事們眼下還在堅持不懈地尋找可促進白色脂肪米色化的藥物。他與同事合作，已在國際上率先發現了一種傳統中藥單體——小檗堿（即黃連素）能明顯促進白色脂肪米色化，不僅在小鼠上，還能在減肥患者身上發揮減肥效果。此外，他科研道路的起點——LGR4的藥物篩選也初露曙光。

“從病人中來，最終回到病人中去。”王計秋始終堅持學術要為患者服務，解決臨床上最突出的問題。這些工作好比一個個“無人區”，這條路上沒有路標。

“每一項科研工作啟動都是一次探索，你并不會確切知道哪條路走得通。如同在黑夜中摸黑前行，必然會經歷迷茫、沮喪，甚至恐慌。但如果每個人都走著現成的路，何來發現未知、何來科學進步？”說起這些，王計秋的眼里閃著光。

在導師寧光眼里，王計秋“是一個打破砂鍋問到底的人”，而從事科學研究，恰恰需要這種精神。“他圍繞一個基因、一條通路、一個疾病不斷深入，成就了自身，還培養自己的學生、團隊。相信他會有更多成果，成為這個領域的佼佼者。”寧光院士對學生是嚴格的，更是充滿期待的。

王計秋的課題組，成員30人，平均年齡30歲。這支富有活力的隊伍正在把心中的目標變得越來越清晰：努力成為全球肥胖代謝研究的頂級科研臨床中心。