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張禮和，中國(guó)科學(xué)院院士、藥物化學(xué)家。北京大學(xué)藥學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，天然藥物及仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會(huì)名譽(yù)主任。長(zhǎng)期致力于核酸化學(xué)和抗腫瘤、抗病毒藥物的研究，在酶性核酸切割核酸鏈的機(jī)理、人工修飾寡核苷酸的性質(zhì)、核酸的識(shí)別作用及其抗腫瘤、抗病毒活性的研究方面作出了突出貢獻(xiàn)。

當(dāng)前，我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)建立了研發(fā)鏈、產(chǎn)業(yè)鏈緊密銜接，產(chǎn)學(xué)研用深度融合的國(guó)家藥物創(chuàng)新技術(shù)體系，新藥研發(fā)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。而另一方面，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)源頭創(chuàng)新仍存在短板，在研藥物的靶點(diǎn)以跟蹤為主、靶點(diǎn)過(guò)于集中以及新藥創(chuàng)制的關(guān)鍵核心技術(shù)不足等問(wèn)題，始終制約著醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

那么，原創(chuàng)靶點(diǎn)始終止步于基礎(chǔ)研究階段的原因是什么？如何推動(dòng)原創(chuàng)靶點(diǎn)的應(yīng)用開(kāi)發(fā)？如何讓理論研究為產(chǎn)業(yè)應(yīng)用提供源源不斷的“原動(dòng)力”？帶著上述問(wèn)題，科技日?qǐng)?bào)記者近日專訪了中國(guó)科學(xué)院院士、藥物化學(xué)家張禮和。

以設(shè)計(jì)工程的思路尋找靶點(diǎn)

記者：當(dāng)前，難以開(kāi)發(fā)出全新靶點(diǎn)制約著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。靶點(diǎn)難找的原因是什么？

張禮和：早期的藥物，特別是天然產(chǎn)物來(lái)源的藥物，往往是先有藥物再有對(duì)藥物作用機(jī)理的研究�，F(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展使人們?cè)谏�命科學(xué)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了很多關(guān)系到正常生理和病理過(guò)程的蛋白、酶和信號(hào)通路。例如，某一蛋白或酶能夠影響重要的生命活動(dòng)，如果有疾病是這一生命活動(dòng)的異常導(dǎo)致，那么理論上，我們調(diào)控這一蛋白就可以治療這種疾病。我們稱這樣的靶點(diǎn)為藥物的“潛在靶點(diǎn)”。藥物化學(xué)家就是要通過(guò)確證這些靶點(diǎn)來(lái)篩選藥物。

之所以稱它們?yōu)?ldquo;潛在靶點(diǎn)”，是因?yàn)檫@些靶點(diǎn)的作用只在基礎(chǔ)研究的試驗(yàn)中得到了證明，但在疾病模型，特別是在臨床治療中并沒(méi)有獲得證明。在藥物研究中，要根據(jù)病理過(guò)程發(fā)生的機(jī)制，找到在臨床上對(duì)疾病有治療作用，且不會(huì)對(duì)生命其他活動(dòng)產(chǎn)生副作用或者副作用可控的藥物。這樣的藥物針對(duì)的靶點(diǎn)才是真正的藥物靶點(diǎn)。

那么，怎么去掉“潛在”兩個(gè)字？這需要藥物化學(xué)家們開(kāi)展大量工作，把生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成藥物開(kāi)發(fā)。

我們可以看看原創(chuàng)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的真實(shí)案例�，F(xiàn)在醫(yī)藥領(lǐng)域有很多成功的靶點(diǎn)。圍繞這些靶點(diǎn)，醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)出了大量銷售額過(guò)億元甚至幾十億元的有效藥物。然而追溯這些“頂流”醫(yī)藥靶點(diǎn)的歷史，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，它們中的很多都有不被看好的經(jīng)歷。比如治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的靶點(diǎn)蛋白激酶，是新藥開(kāi)發(fā)中最成功的藥物靶點(diǎn)之一。電影《我不是藥神》的藥物原型諾華的格列衛(wèi)即蛋白激酶抑制劑。格列衛(wèi)于2001年問(wèn)世，在此之后，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)批準(zhǔn)了70多種小分子激酶抑制劑。

但人們最初發(fā)現(xiàn)蛋白激酶時(shí)，并不認(rèn)為它適合作為藥物的靶點(diǎn)。原因之一在于，激酶的作用是讓生物體內(nèi)的蛋白發(fā)生磷酸化反應(yīng)，蛋白磷酸化反應(yīng)的底物是三磷酸腺苷，而三磷酸腺苷也是我們生物體內(nèi)最直接的能量來(lái)源。如果將三磷酸腺苷比作發(fā)動(dòng)機(jī)的“汽油”，將激酶比作“煤炭”，那么，使用小分子激酶抑制劑，就相當(dāng)于想用小型“滅火器”阻止“汽油”堆里的“煤炭”燃燒。效果實(shí)在是杯水車薪。

這曾被認(rèn)為是激酶從潛在靶點(diǎn)蛻變成靶點(diǎn)的過(guò)程中一個(gè)基本不可解決的問(wèn)題。但經(jīng)過(guò)不斷探索，藥物化學(xué)家在共價(jià)結(jié)合抑制劑和蛋白的變構(gòu)效應(yīng)中取得突破，最后找到了開(kāi)發(fā)藥物的辦法。這種方法讓小分子通過(guò)“共價(jià)結(jié)合”的方式找到激酶，或者改變激酶活性位點(diǎn)的構(gòu)象。其中涉及到小分子的設(shè)計(jì)、蛋白構(gòu)象的解析等一系列問(wèn)題。

這只是藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)中的案例之一，說(shuō)明理論上的“潛在靶點(diǎn)”與真正的靶點(diǎn)之間，還隔著一座甚至幾座需要被打通的“山頭”。要通過(guò)概念性證明、成藥性證明，“打隧道、架橋、修盤山路”，最終給出一個(gè)可行方案，才能找到醫(yī)藥源頭創(chuàng)新的靶點(diǎn)。而打通這些阻礙，需要藥學(xué)、化學(xué)分子、蛋白結(jié)構(gòu)、遞送系統(tǒng)等不同領(lǐng)域的合作。我們要像設(shè)計(jì)工程一樣，設(shè)計(jì)、論證靶點(diǎn)的可行性，才能說(shuō)開(kāi)發(fā)出了新的靶點(diǎn)。

抓住源頭創(chuàng)新的偶然性與必然性

記者：基于新靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥研發(fā)形勢(shì)如何？源頭創(chuàng)新存在偶然性，如何提高抓住偶然性的能力？

張禮和：當(dāng)前仍有很多新靶點(diǎn)在研發(fā)的路上。誰(shuí)能在完成成藥性證明的同時(shí)，突破技術(shù)瓶頸進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新，并牢牢抓住知識(shí)產(chǎn)權(quán)，誰(shuí)就能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的源頭創(chuàng)新。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，源頭創(chuàng)新能夠幫助發(fā)展出整個(gè)系列的產(chǎn)品，甚至豐富現(xiàn)在的藥學(xué)理論。

例如，在癌癥中有一種常見(jiàn)的突變基因KRAS。它的突變會(huì)激活細(xì)胞，使細(xì)胞不斷增殖，引發(fā)癌癥。但過(guò)去幾十年，人類一直無(wú)法對(duì)KRAS進(jìn)行調(diào)控。因?yàn)镵RAS的表面十分平坦，就好像沒(méi)有“鎖眼”，因此，藥物作為“鑰匙”找不到著力點(diǎn)。最近，有學(xué)者提出一種利用“分子膠”技術(shù)的方案，有望解決這個(gè)問(wèn)題。“分子膠”實(shí)際上也來(lái)自一個(gè)老概念。上世紀(jì)90年代，有人提出小分子可以把兩個(gè)蛋白拉在一起。經(jīng)過(guò)多年的摸索和反復(fù)試驗(yàn)，這一概念在技術(shù)上的可行性不斷提高。“分子膠”一旦實(shí)現(xiàn)，將為發(fā)現(xiàn)癌癥治療靶向藥物提供一個(gè)新的方向。

然而，這類新概念的研發(fā)目前并未大量出現(xiàn)在我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)規(guī)劃中。尋找靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究、跟蹤創(chuàng)新的產(chǎn)業(yè)研究在我國(guó)都形成了相當(dāng)?shù)囊?guī)模，但如何把一個(gè)沒(méi)有成熟的靶點(diǎn)變?yōu)槌墒斓陌悬c(diǎn)，恰恰是我們現(xiàn)在非常欠缺的。

源頭創(chuàng)新雖然存在偶然性，但是從科學(xué)研究的角度看，它又是必然的。基礎(chǔ)研究的長(zhǎng)期積累，一定會(huì)產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)。俗話說(shuō)，辦法總比困難多。如果源頭創(chuàng)新是一項(xiàng)“逢山開(kāi)路遇水搭橋”的工程，那么選對(duì)方向，開(kāi)展多方位的深入研發(fā)，必然會(huì)找到讓“潛在靶點(diǎn)”成熟的方法。

當(dāng)前，我國(guó)的醫(yī)藥研發(fā)習(xí)慣于使用已經(jīng)被證明的成熟靶點(diǎn)。雖然對(duì)基于成熟靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行藥效提升也是一種創(chuàng)新，但慣于使用成熟靶點(diǎn)，也體現(xiàn)了我們?cè)搭^創(chuàng)新力不足的問(wèn)題。

要想抓住源頭創(chuàng)新的偶然性，使其變成必然，一方面應(yīng)營(yíng)造有利于創(chuàng)新的環(huán)境。不管哪個(gè)領(lǐng)域，都要允許失敗，不能當(dāng)一個(gè)靶點(diǎn)研究失敗時(shí)，對(duì)于它的投資、關(guān)注度、口碑等都下降；而當(dāng)國(guó)際頂刊發(fā)表關(guān)于這一靶點(diǎn)的文章時(shí)，又好像看到了希望，將這一靶點(diǎn)抬得很高。這樣的風(fēng)氣不利于堅(jiān)持創(chuàng)新。另一方面，應(yīng)通過(guò)調(diào)整體制機(jī)制，鼓勵(lì)創(chuàng)新力量投入到靶點(diǎn)的“概念研究”工作中，著力完成靶點(diǎn)的概念驗(yàn)證“工程”。

概念證明性研究讓不可能變成可能

記者：什么是概念證明性研究？這類研究的作用是什么？

張禮和：概念證明性研究是指藥物學(xué)家通過(guò)廣泛深入的研究，證明生物學(xué)家的發(fā)現(xiàn)和基礎(chǔ)研究的理論、概念在治療藥物的設(shè)計(jì)過(guò)程中是能用的。這項(xiàng)工作能夠把不可能應(yīng)用的藥物靶點(diǎn)變成可能的藥物靶點(diǎn)。

概念證明性研究屬于藥物開(kāi)發(fā)的早期研究。它非常重要，需要藥學(xué)家將生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展從“想法”“概念”變成藥物設(shè)計(jì)的“藍(lán)圖”。在實(shí)踐中，這個(gè)變成“藍(lán)圖”的過(guò)程往往要解決諸多技術(shù)方面的問(wèn)題，并提供不止一種解決方案。

例如大家熟知的新冠mRNA疫苗的研發(fā)。之前RNA進(jìn)入人體會(huì)引起炎癥反應(yīng)，不僅不能起到預(yù)防或者治療疾病的效果，還會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害。而2023年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者找到了mRNA引起炎癥反應(yīng)的原因，發(fā)現(xiàn)利用偽尿苷酸替代mRNA結(jié)構(gòu)中的尿苷酸可以抑制炎癥反應(yīng)。這為mRNA疫苗的成功研發(fā)掃清了最大的障礙，解決了藥物從概念走向可用過(guò)程中的核心問(wèn)題。在這之后，更優(yōu)化的修飾、遞送系統(tǒng)等問(wèn)題被一一解決，概念性研究完成，最終mRNA疫苗從概念走向了產(chǎn)業(yè)化。

記者：概念證明性研究作為創(chuàng)新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的重要環(huán)節(jié)，是如何完成的？

張禮和：概念證明性研究有別于純理論研究，且其位于轉(zhuǎn)化研究的前端。它應(yīng)該歸屬于應(yīng)用基礎(chǔ)研究，比理論基礎(chǔ)研究更注重新概念、新原理和新方法的驗(yàn)證。

概念證明性研究是藥物源頭創(chuàng)新的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，只有完成對(duì)潛在靶點(diǎn)的概念證明性研究，才能將其開(kāi)發(fā)為新藥靶點(diǎn)。

我們可以梳理一下FDA近年的藥物創(chuàng)新數(shù)據(jù)，了解概念證明性研究的完成情況。

數(shù)據(jù)顯示，2015年—2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了323個(gè)新藥，其中源頭創(chuàng)新藥物比重逐年增加，到2022年在新藥中的占比已經(jīng)超過(guò)一半。在這323個(gè)新藥中，有138個(gè)是排名前20的生物制藥公司開(kāi)發(fā)的。這138個(gè)新藥中的65%來(lái)自外部引進(jìn)，28%為自主研發(fā)，5%是合作開(kāi)發(fā)�？梢�(jiàn)外部創(chuàng)新型小企業(yè)是醫(yī)藥公司獲得藥物創(chuàng)新的重要源頭之一。

這給我們帶來(lái)的啟示是，大企業(yè)要有戰(zhàn)略眼光投資創(chuàng)新企業(yè)或者開(kāi)展戰(zhàn)略合作。從國(guó)家層面而言，應(yīng)該加強(qiáng)基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、開(kāi)發(fā)研究的均衡布局。相關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高校、科研機(jī)構(gòu)的源頭創(chuàng)新研究的支持力度，同時(shí)鼓勵(lì)高新技術(shù)醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行概念證明性研究，將我國(guó)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的研究鏈補(bǔ)齊。

我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)源頭創(chuàng)新正當(dāng)其時(shí)

記者：我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)位于“第二梯隊(duì)”。那么，我們是否已經(jīng)具備醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)源頭創(chuàng)新的條件？

張禮和：的確，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新在研發(fā)管線和上市新藥的數(shù)量指標(biāo)方面都位居全球“第二梯隊(duì)”前列。在研發(fā)管線的產(chǎn)品數(shù)量上相較于同為第二梯隊(duì)的日本占比更高，占全球數(shù)量的13.9%�？梢�(jiàn)，當(dāng)前各醫(yī)藥企業(yè)加大了對(duì)技術(shù)創(chuàng)新和藥物研發(fā)的投入，資本市場(chǎng)也提升了對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新的支持。

同時(shí)，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)很快將達(dá)到2萬(wàn)億元人民幣的規(guī)模。這些都表明，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)源頭創(chuàng)新有著強(qiáng)大的創(chuàng)新基礎(chǔ)和龐大的應(yīng)用市場(chǎng)。

越來(lái)越多的人意識(shí)到從仿制跟蹤到源頭創(chuàng)新的必要性。例如，同樣是“替尼”類的藥物，通過(guò)“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)研發(fā)出的，能夠滿足“臨床未滿足需求”的藥物效果就可以超過(guò)此前的藥物。因此，源頭創(chuàng)新是推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵。

記者：當(dāng)前應(yīng)抓住哪些新的機(jī)遇，開(kāi)啟我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)源頭創(chuàng)新的“大門”？

張禮和：核酸藥物開(kāi)啟了創(chuàng)新藥物的新時(shí)代。核酸是基因的物質(zhì)載體。在基因?qū)用妫�調(diào)控基因、功能基因能提供更多的藥物靶點(diǎn)。這為核酸藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用提供了廣闊的空間，也為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)展源頭創(chuàng)新提供了很好的機(jī)遇。

事實(shí)上，核酸藥物不僅可以治療遺傳性疾病，還能治療高血壓等常見(jiàn)病、慢性疾病。甚至在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥等久攻不克的疾病方面，核酸藥物也展現(xiàn)了良好的效果。

從目前發(fā)展趨勢(shì)看，核酸藥物的研發(fā)速度要快于化學(xué)藥、抗體藥、細(xì)胞藥物等其他種類的藥物。因?yàn)楹怂崴幬镌趍RNA層面進(jìn)行干預(yù)，對(duì)耐藥性影響小。更重要的是，它給藥劑量小、安全性較高，進(jìn)入體內(nèi)的藥效周期可以按照月來(lái)計(jì)算。

目前，全球核酸藥物有195個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這是一個(gè)新興領(lǐng)域、一條嶄新賽道，我們亟須加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，開(kāi)展更多概念證明性研究，突破技術(shù)瓶頸，著力新分子靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，進(jìn)而成就核酸活性分子的成藥性，助推我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)啟源頭創(chuàng)新。

[致青年科技人才]

當(dāng)前，我國(guó)的科研實(shí)力和創(chuàng)新能力不斷增強(qiáng)，進(jìn)一步向創(chuàng)新型國(guó)家前列邁進(jìn)。青年科技人才今后將成為科研領(lǐng)域的中堅(jiān)力量、創(chuàng)新發(fā)展的主力軍。

要在肩負(fù)國(guó)家使命的同時(shí)成就一番事業(yè)，首先要將眼光放長(zhǎng)遠(yuǎn)。年輕人才在成長(zhǎng)過(guò)程中一定會(huì)遇到曲折和坎坷。這個(gè)時(shí)候不要拘泥于眼前的困難，不要局限于本專業(yè)、本學(xué)科，要從歷史的維度、學(xué)科的寬度看待問(wèn)題，注重學(xué)習(xí)和積累。這樣總會(huì)迎來(lái)發(fā)展新機(jī)遇。

要將“第一”作為不變的追求。在醫(yī)藥領(lǐng)域，研發(fā)原始創(chuàng)新藥是不變的追求，因?yàn)橹挥羞@樣才能真正在國(guó)際上取得領(lǐng)先。年輕人不要一味追蹤別人的工作。做研究就要做一些國(guó)際上沒(méi)有做過(guò)的內(nèi)容、沒(méi)有解決的問(wèn)題，樹(shù)立以開(kāi)創(chuàng)性的工作帶動(dòng)某個(gè)細(xì)分領(lǐng)域甚至整個(gè)行業(yè)發(fā)展的目標(biāo)。

——張禮和