顧方舟

1961年，顧方舟向周恩來總理匯報

■湯國星 劉靜

編者按

被網(wǎng)友們親切稱為“糖丸爺爺”的顧方舟去世了，許多媒體紛紛寫文章紀念。對于顧方舟團隊在研制糖丸臨床檢驗階段的故事，很多媒體有如下描述：

“為了孩子，他選擇豁出去！歷盡千辛萬苦，第一批脊髓灰質炎疫苗終于生產(chǎn)出來并在猴子身上實驗成功！但問題來了，在猴子身上實驗成功并不等于人體試驗成功。怎么辦？顧方舟毅然決然地喝下了第一瓶疫苗。顧方舟真的是用生命在做試驗，一旦疫苗失效，等待顧方舟的只有兩條路，終身癱瘓或者死亡。慶幸的是，他闖過了這一關。10天之后，試藥的人員安然無恙。過了成年人這關，還有孩子。對成人有效，對孩子，不一定。顧方舟含淚給自己家孩子喝下全中國第一批‘脊灰’疫苗。經(jīng)過10天非人的煎熬，孩子一切正常，試驗成功。中國‘脊灰’疫苗I期人體試驗，就這樣進行了，就這樣成功了。他們是用生命在做試驗。”

這些描述煽情有余，但某種程度上夸大了事實。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院黨委宣傳部原部長、“老科學家學術成長資料采集工程”顧方舟采集小組負責人劉靜告訴《中國科學報》，在糖丸研制進入最后臨床檢驗階段時，顧方舟和他的團隊對糖丸的安全有充分的自信，當然，如果一點風險都沒有還做試驗干嘛？顧方舟說“我自己的孩子不吃，讓別人孩子去吃，這不太仗義。”沒有個別媒體宣傳的冒著癱瘓或死亡的風險，更沒有非人的煎熬。

糖丸疫苗的研制過程凝結了很多單位、很多人的努力和付出，采集小組訪談顧方舟時，他多次表示糖丸疫苗的問世是很多人共同奮斗的結果。

當此際，本報編輯邀請劉靜、湯國星細述糖丸研制背后的“真故事”，一則正本清源，再則致敬消滅“脊髓灰質炎”的顧方舟團隊。

每逢傳染病高發(fā)季，醫(yī)院的疫苗接種室里總是愁云慘霧。父母們軟硬兼施，使出渾身解數(shù)哄著孩子打疫苗。但若要問上世紀60年代后出生的人童年接種“脊髓灰質炎”疫苗的經(jīng)歷，留給他們的肯定是“甜蜜”的回憶：幼兒園的小朋友們排著隊，一個接一個由大夫喂一粒糖丸。這就算“打完疫苗”啦！

可在“脊灰”活疫苗糖丸剛剛制備出來的臨床檢驗階段，即使動物實驗全部合格，最后一道人體檢驗關卡依然存在風險可能。拿誰的孩子來做臨床檢驗？“脊灰”活疫苗研制組長顧方舟帶來了自己的兒子小東。他的想法樸素又無畏：我自己的孩子不吃，讓別人孩子去吃，這不太仗義。

臨危受命

2000年10月29日，日本京都。世界衛(wèi)生組織西太區(qū)消除脊髓灰質炎證實委員會召開會議，正式宣布世界衛(wèi)生組織西太區(qū)已經(jīng)無野毒株脊髓灰質炎病毒的傳播。中國正是這一區(qū)域包括的37個國家與地區(qū)之一。

時間退回到43年前的1957年，南寧的夏季酷熱難忍，但孩子的家長們卻紛紛把孩子關在屋里，并且緊閉門窗。屋外，一種名為“脊髓灰質炎”的病毒性疾病正在蔓延。這種俗稱小兒麻痹的病癥令人聞風喪膽，罹患兒童非死即殘。病毒將腰椎脊髓破壞了，輕則腿瘸，重則癱瘓。如果病毒侵犯頸椎，手就不能動了。更嚴重的是侵犯延髓，病毒破壞了呼吸中樞神經(jīng)，患兒會因無法自主呼吸死亡。

這年7月的一天，顧方舟接到了面見時任衛(wèi)生部副部長崔義田的緊急通知。彼時，他剛獲得蘇聯(lián)醫(yī)學科學院副博士學位回國不到兩年，正在北京北郊的小湯山和實驗室同事如火如荼地做著乙型腦炎研究。崔部長見到顧方舟，顧不上寒暄，直接開門見山：先放下腦炎的研究，專職搞脊髓灰質炎的防控。

當時的上海“脊灰”肆虐，除了病毒來勢洶洶之外，還有很大一部分是誤診病例。作為診斷病例，我國第一例“脊髓灰質炎”病例報告是協(xié)和醫(yī)學院謝少文教授1930年提出的。后來又有一些報告，均為散發(fā)的臨床病例，但沒有病原學的證明。

顧方舟想，要想控制病情，首先要建立分離病毒和定型的方法。

臨危受命。顧方舟帶著實驗組去上海傳染病醫(yī)院和兒童醫(yī)院找臨床病例，從臨床確診和疑似“脊灰”的住院患兒中，收集到726份類便標本，取其中344份標本分離病毒。在344份標本中，有281份標本確診為“脊灰”，63份為非“脊灰”，屬于乙型腦炎或腦膜炎等。他們用猴腎單層上皮細胞培養(yǎng)法分離出病毒140株。經(jīng)過定型，確定“脊灰”病毒的有116株。在116株病毒中，I型97株，占83.6％；Ⅱ型15株，占12.9％；Ⅲ型4株，占3.5％。

自此，“脊灰”病毒的分離與定型方法在我國建立，而且第一次用病毒學和血清學方法，證實我國的“脊灰”流行以I型為主。

死疫苗還是活疫苗

1959年3月，春寒料峭。奉衛(wèi)生部醫(yī)科院委派，顧方舟啟程蘇聯(lián)，學習“脊灰”死疫苗的生產(chǎn)技術，在祖國西南的昆明，“脊灰”死疫苗生產(chǎn)基地已經(jīng)緊急上馬了。作為帶頭人，與他同行的有醫(yī)科院病毒學系的董德祥、衛(wèi)生部北京生物制品研究所的聞仲權、衛(wèi)生部成都生物制品研究所的蔣競武。為保證任務圓滿完成，行前每個人的任務分工明確：董德祥主攻病毒分離，聞仲權主攻組織培養(yǎng)，蔣競武主攻疫苗生產(chǎn)工藝，顧方舟抓總，他們要在短期內(nèi)學習掌握全套的“脊灰”死疫苗生產(chǎn)技術。抵達莫斯科后，蘇聯(lián)保健部把他們安排在俄羅斯聯(lián)邦疫苗與血清研究所，那個研究所正在研制“脊灰”死疫苗。

制備疫苗的原理搞清楚容易，但順利生產(chǎn)則很艱難：生產(chǎn)死疫苗首先需要培養(yǎng)“脊灰”病毒，病毒培養(yǎng)出來后，用福爾馬林把它殺死，然后經(jīng)過一系列的處理，再培養(yǎng)出來的疫苗就是“死疫苗”。在生產(chǎn)過程中需要一種叫199的培養(yǎng)液，里邊的成分有幾十種氨基酸和小胎牛血清，另外還有其他的成分等，非常復雜也十分昂貴。

在弄清楚生產(chǎn)工藝流程后，顧方舟敏銳發(fā)現(xiàn)死疫苗不適合中國國情。因為工藝復雜，實施繁瑣，尤其是昂貴的價格無法滿足全國的需求！

第一，死疫苗打一針需要幾十塊錢，而且不是打一針，要連續(xù)三針，隔一段時間還得補第四針。不僅新生兒要打這個疫苗，所有七歲以下的易感人群都要打。中國需要打死疫苗的孩子上億，算經(jīng)濟賬，國家承擔不起。第二，給孩子打針注射涉及安全等各方面問題，需要培訓龐大的專業(yè)防疫隊伍，這也不符合國情。第三，從專業(yè)技術上分析，死疫苗雖然能降低發(fā)病率，但控制“脊灰”流行的效果不甚滿意。其中最主要的原因是死疫苗只能產(chǎn)生體液免疫，而腸道對“脊灰”病毒仍然敏感，所以不能阻止野“脊灰”病毒在人群中的傳播。在“脊灰”的防御上，第一道防線在腸道，第二道防線在血液。因為病毒是先經(jīng)口進入腸道繁殖，再由淋巴管進入血液，然后達到神經(jīng)組織。如果疫苗質量差，注射次數(shù)不夠，血液中抗體維持時間短，那么仍有可能被感染，引起流行。這種情況已被美國、匈牙利、加拿大、以色列等國的觀察材料所證實。

顧方舟明白：死疫苗技術學會了也無用。正當他陷于苦悶，進退維谷之際，機會不期而至。

一天，顧方舟巧遇在病毒性腦炎研究所時的蘇聯(lián)同學，從老同學口中獲悉，美國已有三個研究組在研究減毒活疫苗，三組研究的方法是不同的。其中賽賓用組織培養(yǎng)技術作為減毒的手段取得重大進展。1953~1956年間，賽賓用了9000只猴、150只黑猩猩進行了這項研究，最后作出一小批試用疫苗。他先在133名成人志愿者上試用成功，然后分送給世界知名的“脊灰”實驗室尋求合作。老同學還告訴他，蘇聯(lián)和美國有一個技術協(xié)定，雙方正在共同研究“脊灰”活疫苗，也叫減毒活疫苗。

顧方舟眼前一亮，自己曾經(jīng)工作學習過的研究所正在搞“脊灰”活疫苗，“那我一定要把‘脊灰’活疫苗的事情搞明白”。

如同虛構的故事，第二個機遇再次垂青顧方舟。顧方舟在蘇聯(lián)的時候，恰逢莫斯科召開國際“脊灰”疫苗的學術會議，他代表中國參加。那是一個真正的國際大會，世界各國知名學者云集，他們辯論起來不留情面，兩派爭論得非常激烈。

一派學者主張用死疫苗，因為安全。他們認為活疫苗不能用，有的學者特別強調(diào)活疫苗之所以不能用，是因為它的毒力可能返祖。給孩子吃了以后，他得排泄出來，排出來就會傳播，傳播過程中疫苗病毒的毒力會不會恢復，是爭論最尖銳的一個問題。主張用活疫苗的學者則說，活疫苗腸道都可以免疫，因此免疫非常徹底。

兩派都有自己的論據(jù)，但誰也不能說服對方。傾向活疫苗的顧方舟最關心的是：活疫苗返祖現(xiàn)象到底是理論問題，還是現(xiàn)實問題，如何消除活疫苗的弊端。

會后，顧方舟抱著厚厚的會議論文，反復推敲琢磨，終于下定決心建議國家取消死疫苗方案，選擇活疫苗的技術路線。

經(jīng)過一番爭取，1959年6月，衛(wèi)生部發(fā)布了《關于小兒麻痹活毒疫苗大規(guī)模試用計劃（草案）》。活疫苗的技術路線終于確定下來，顧方舟如釋重負。他和他的團隊將工作的重點轉移到活疫苗上，大家爭分奪秒不遺余力地努力學習，心中只有一個念頭——讓活疫苗在中國盡快落地生根，讓祖國的花朵不再凋零。

讓我的孩子先吃

1960年，春節(jié)。在醫(yī)學科學院等科研單位、成都生物制品研究所等生產(chǎn)單位的積極配合下，由顧方舟率領的試生產(chǎn)小組，在北京生物制品研究所生產(chǎn)出了中國第一批500萬人份“脊灰”活疫苗。

減毒活疫苗生產(chǎn)出來并不能立即使用，必須經(jīng)過嚴格甚至苛刻的層層檢定。所有檢定全部合格后才可以給全國的孩子們使用，即使一項檢定不達標都不允許出廠。

參考蘇聯(lián)的活疫苗檢定流程，顧方舟帶領大家制定了包括近20個檢定項目及相應的標準。既要嚴格把控活疫苗“脊灰”病毒的含量，又要絕對保證活疫苗沒有其他的病毒雜菌摻入，他們得到了實驗動物部的通力支持。檢定所需的恒河猴均在兩歲以內(nèi)，以模擬學齡前兒童的體征。將活疫苗注入猴子腦內(nèi)、脊髓內(nèi)是一項關鍵的毒理實驗，既可檢定活疫苗的單位病毒含量是否合格，又能發(fā)現(xiàn)不良反應。

所有關口檢驗合格簽字通過后，還必須經(jīng)過三期臨床檢驗。它是最后的一關，但必須用人來進行檢定，準確地說，必須用學齡前的兒童做試驗。

國產(chǎn)第一批500萬人份“脊灰”活疫苗就差臨床檢驗這最后的一關了，檢定需要十來個學齡前的兒童，用誰家的孩子呀？

“我是組長，我?guī)ь^。”顧方舟抱來他當時唯一的孩子。“我們家小東不到一歲，符合條件算一個，你們還有誰愿意參加？”

后來，實驗室同事的五六個孩子都參加了這個試驗，人數(shù)很快就湊齊了。當然，如果一點風險都沒有還做試驗干嗎？所以顧方舟抱小東參加試驗也沒有跟夫人說。后來她知道了也沒埋怨顧方舟。顧方舟想，自己的孩子不吃，讓別人孩子去吃，這不太仗義。

減毒活疫苗服用確實簡單利索，孩子蘸著饅頭或餅干吃一次就行，既不需要消毒打針也不需要連續(xù)多次。服后觀察一個月，重點在第一周和第二周。當時正值六七月份，而“脊灰”的流行高峰季節(jié)就是在6~9月這幾個月。當時顧方舟還是心懷忐忑，擔心在流行的季節(jié)里做這個安全試驗，萬一撞上了怎么辦？所以試驗前他特別強調(diào)說：咱們事先都得給孩子做化驗，看孩子做試驗合不合格。做到對試驗負責，對孩子負責。做第一期臨床試驗的孩子，首先要沒有感染過“脊灰”病毒，血液里沒有“脊灰”病毒抗體，只有綜合抗體陰性的孩子才能夠入選。另外例行的體格檢查，孩子要健康，沒有疾病。

一個月過去了，孩子們都沒事，也不發(fā)燒，什么癥狀都沒有，平平安安地過來了。第一期臨床試驗順利通過。不久，顧方舟帶著疫苗去衛(wèi)生部匯報工作，他當著部長的面說：我們大人吃沒問題，小孩吃了也沒有問題，臨床檢驗證明是安全的。

第二期臨床試驗不用動員就有了更多的孩子試服。重點看他們的抗體增長情況，以及其他指標的變化。依然是什么癥狀都沒有，平平安安地過來了。二期臨床也順利通過了。

第三期的難度比較大，因為三期臨床試驗要說明這個疫苗真正有流行病學的效果。前面是安全的效果，是免疫學的效果，說明抗體增長了，孩子吃了沒問題，很安全。可是這個病的發(fā)病率是以十萬分之幾來衡量的，人少看不出流行病學的效果。因此必須有足夠數(shù)量的孩子參與，才能證明這個活疫苗的效果。

由于對第一期、第二期臨床試驗結果心里有了底，加之正值“脊灰”流行期，在試驗與預防并舉的思路下，決定三期臨床在北京等11個城市進行，經(jīng)過流行季節(jié)檢測，最后統(tǒng)計效果，預計投入400萬人份活疫苗，7歲以下的孩子服用這個疫苗。

很快，各地捷報頻傳，初戰(zhàn)告捷。

一粒糖丸定乾坤

液體減毒活疫苗在使用前需要稀釋、保存、低溫運輸?shù)缺匾獥l件，大規(guī)模使用非常不方便。保存不當即會發(fā)生失效事故，而且時有浪費現(xiàn)象發(fā)生。當顧方舟獲悉國外已有活疫苗糖丸后，立即向時任中國醫(yī)學科學院副院長沈其震建議上馬固體糖丸。在沈其震支持下，顧方舟率領董德樣、聞仲權，先后與上海信誼藥廠技術人員一道，群策群力，反復試驗，解決了配方、冷加工工藝、糖丸中病毒疫苗均勻度以及檢測方法等技術難題。經(jīng)測試，糖丸疫苗在各種溫度下保存的時間明顯超過液體疫苗，免疫效果與液體劑型完全一致，無任何不良反應。糖丸劑型“脊灰”疫苗試制成功，為活疫苗大規(guī)模使用及向邊遠地區(qū)推廣創(chuàng)造了條件。

1962年底，活疫苗在北京、上海、云南三地的315萬人中試用，1963年向全國各大城市推廣。兩年的實踐證明有顯著的流行病學效果。例如上海市，1962年市區(qū)以及1963年全市90％以上的5歲以下小兒服了3個型糖丸疫苗，這兩年的“脊灰”流行被完全控制。市區(qū)脊髓灰質炎發(fā)病率降為1.5/10萬，比1959年的41.7/10萬下降了96.4％。

糖丸活疫苗研制成功并在全國推廣使用后，給控制脊髓灰質炎流行奠定了物質基礎。1964年以前，由于疫苗數(shù)量有限，只能在大城市使用。但是，如不向中小城市以及廣大農(nóng)村地區(qū)推廣使用，全國的脊髓灰質炎流行就不能得到有效控制。1963年12月，醫(yī)學生物學研究所主動提出擴大生產(chǎn)的要求。經(jīng)中國醫(yī)學科學院同意并報衛(wèi)生部批準，1964年1月，國家下達了年產(chǎn)6000萬人份糖丸疫苗的任務。這個產(chǎn)量是以往的4倍。

從1964年開始，糖丸疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)，具備了使用方便、供應全國廣大城鄉(xiāng)的能力，我國開始進入了全面控制脊髓灰質炎流行的歷史階段。據(jù)1972年到1975年統(tǒng)計，4年間向全國共分發(fā)了3個型疫苗各4億多人份，其中80～90％都用于小市鎮(zhèn)和農(nóng)村。

1975年，由原來的Ⅱ型、Ⅲ型糖丸疫苗，研制出Ⅱ＋Ⅲ型雙價混合型后，又開始研制三價混合型糖丸疫苗。試驗證明，當Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種型別活疫苗同時服用，疫苗病毒在人體腸道繁殖時，Ⅱ型病毒會對Ⅰ、Ⅲ型病毒產(chǎn)生干擾，影響免疫效果。為此，加緊對疫苗中所含各型病毒劑量配比與免疫效果之間的關系的研究，終于在1985年探索出了最佳配比方案，研制出Ⅰ＋Ⅱ＋Ⅲ型三價糖丸疫苗，服用后免疫效果很好。

多價糖丸的檢定方法國際上沒有先例，生物所的科研人員經(jīng)過努力，建立了中國自己的檢定方法，檢定室又做了多價糖丸的病毒滴度、病毒含量的檢定實驗。檢定合格后，多價疫苗開始供應全國。

三價糖丸疫苗的研制成功，不僅解決了疫苗病毒液半成品的供應問題，同時提高了工效，降低了成本，更方便了使用。1986年在全國推廣應用后，為中國徹底消滅脊髓灰質炎提供了最有力的武器。