①劉默芳研究員

②孟飛龍研究員（右一）和學(xué)生

③張文宏（左）和許琛琦研究員（右）分別代表華山醫(yī)院和分子細(xì)胞中心簽署合作框架協(xié)議。

④陳玲玲研究員（右）指導(dǎo)學(xué)生

⑤1986年分子國(guó)重評(píng)定和驗(yàn)收會(huì)

⑥實(shí)驗(yàn)樓

■本報(bào)記者 李晨陽(yáng)

劉默芳剛回到分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室時(shí)，在中國(guó)科學(xué)院院士王恩多研究組里擔(dān)任副組長(zhǎng)。但她感興趣的研究方向與組里的主流方向并不相同。在領(lǐng)導(dǎo)們的支持下，劉默芳建立了獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)辟了一個(gè)嶄新的研究方向。

“我因?yàn)槭菑乃鶅?nèi)副研究員升任的研究組長(zhǎng)，沒(méi)有得到相關(guān)人才計(jì)劃的資助，每一分錢都要自己去申請(qǐng)，起步階段非常困難。”劉默芳告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

幸運(yùn)的是，這里不乏幫助她的人。王恩多院士將一個(gè)“973”項(xiàng)目課題交給她主導(dǎo)，200多萬(wàn)元的課題經(jīng)費(fèi)由她負(fù)責(zé)使用；時(shí)任分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任李林還從自己的研究經(jīng)費(fèi)中抽出30萬(wàn)元支持她。劉默芳笑著說(shuō)：“這筆經(jīng)費(fèi)至今還沒(méi)還給李林老師。”此外，她還得到了分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及研究所內(nèi)很多研究員的支持，幫助她解決了研究工作中一個(gè)又一個(gè)技術(shù)問(wèn)題。

對(duì)劉默芳來(lái)說(shuō)，那是一段“艱難”的日子，也是一段溫暖的時(shí)光。

科研人員的堅(jiān)實(shí)后盾

劉默芳的研究對(duì)象是一種叫做“piRNA”的小RNA分子，能與Piwi蛋白相互作用，是動(dòng)物生殖細(xì)胞發(fā)育和后代生育的必需因子。

哺乳動(dòng)物中，PIWI/piRNA調(diào)控通路只在雄性生殖中發(fā)揮功能。劉默芳很自然地想到：這個(gè)通路是否會(huì)影響男性的生育能力？

2017年，劉默芳研究組和上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所合作，篩查了413例臨床無(wú)精、弱精癥患者，發(fā)現(xiàn)有3例病人存在Piwi基因的雜合性突變。運(yùn)用小鼠動(dòng)物模型，他們?cè)趪?guó)際上首次證明Piwi基因突變可導(dǎo)致男性不育。這項(xiàng)工作發(fā)表于《細(xì)胞》雜志，還入選了2017年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”。

研究組沒(méi)有止步于此。2019年，他們的又一項(xiàng)重磅成果登上《細(xì)胞》——發(fā)現(xiàn)精子細(xì)胞內(nèi)的PIWI/piRNA復(fù)合體可作為蛋白質(zhì)生產(chǎn)的調(diào)控“機(jī)器”，激活小鼠精子細(xì)胞中蛋白質(zhì)的翻譯，保障功能性精子的生成。

“基礎(chǔ)研究的魅力就是這樣：你先發(fā)現(xiàn)一個(gè)現(xiàn)象，再剖析出其中的生物學(xué)機(jī)理。而當(dāng)你把機(jī)理搞清楚之后，就可以設(shè)計(jì)一些實(shí)驗(yàn)來(lái)解決生物學(xué)或醫(yī)學(xué)問(wèn)題。”劉默芳說(shuō)，“這項(xiàng)研究成果出來(lái)后，我們意識(shí)到可以通過(guò)干預(yù)措施，恢復(fù)精子的部分活性，讓它們重新‘游’起來(lái)。”目前他們正在進(jìn)一步探索研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。

如今，劉默芳的“科研成績(jī)單”早已碩果累累，她本人也成長(zhǎng)為領(lǐng)域內(nèi)頗具知名度的學(xué)者。但她忘不了剛剛踏入這個(gè)領(lǐng)域時(shí)，申請(qǐng)第一筆經(jīng)費(fèi)、發(fā)表第一篇論文遇到的重重挑戰(zhàn)。

“回頭想想，所有事情都有一個(gè)過(guò)程。人生很少有一舉成功的捷徑，大家都是這樣慢慢走過(guò)來(lái)。”劉默芳說(shuō)，“好在，分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室一直是我們堅(jiān)實(shí)的后盾。”

三足鼎立的學(xué)術(shù)殿堂

1984年是國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)計(jì)劃的啟航之年。就在這一年，分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)運(yùn)而生，成為我國(guó)在生命科學(xué)研究領(lǐng)域設(shè)立的第一個(gè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

“分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的誕生，擔(dān)負(fù)著穩(wěn)定軍心、留住火種的歷史使命。”分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任周金秋說(shuō)。

20世紀(jì)50年代以來(lái)，分子生物學(xué)開(kāi)始在世界上迅猛發(fā)展。但當(dāng)時(shí)積貧積弱的中國(guó)，還遠(yuǎn)不具備發(fā)展這一學(xué)科的條件。這一差就是30年——改革開(kāi)放后，當(dāng)科研人員走出國(guó)門，發(fā)現(xiàn)我們?cè)谶@一領(lǐng)域已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)際水平。

“當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)現(xiàn)代生命科學(xué)的學(xué)科體系尚未建立，相關(guān)人才極其缺乏。放眼整個(gè)中科院，研究方向與分子生物學(xué)最為接近的就是中科院上海生物化學(xué)研究所(后與原中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所整合為中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，以下簡(jiǎn)稱生化與細(xì)胞所)。因此這一歷史的重任，就落在了這里。”周金秋說(shuō)。

分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的成立，給相關(guān)領(lǐng)域的科研工作者注入了一針強(qiáng)心劑，也給當(dāng)時(shí)科研經(jīng)費(fèi)并不充裕的研究所帶來(lái)了一場(chǎng)及時(shí)雨。

其后數(shù)十年間，分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室?guī)状�人篳路藍(lán)縷，從一窮二白起步，將這一領(lǐng)域的工作一步步做到了國(guó)際水平。

如今，分子生物學(xué)早已不再是生命科學(xué)領(lǐng)域高不可攀的“貴族”，分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)也已然成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常用的研究手段。但分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室仍然有著獨(dú)特的地位。

“分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聚焦DNA、RNA與蛋白質(zhì)三大研究方向，涵蓋了分子生物學(xué)中心法則的各個(gè)角度和層面，形成了三足鼎立的研究格局。”中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細(xì)胞所）研究員孟飛龍說(shuō)，“在國(guó)內(nèi)，能全面覆蓋中心法則并聚焦前沿研究的科研群體屈指可數(shù)，分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室正是其中之一。”

青年人才的溫暖搖籃

孟飛龍的研究生時(shí)代就是在這里度過(guò)的。他做學(xué)生的時(shí)候，生化與細(xì)胞所購(gòu)進(jìn)了一臺(tái)新式熒光定量PCR儀，一時(shí)間頗為搶手。

有一次，孟飛龍預(yù)定了凌晨3點(diǎn)的PCR儀使用時(shí)段，本以為沒(méi)有人會(huì)比自己熬得更晚。誰(shuí)知當(dāng)他去做實(shí)驗(yàn)時(shí)，在儀器預(yù)約記錄本上，看到了排在自己后面的名字。

“現(xiàn)在這種情況已經(jīng)不可想象了。”孟飛龍笑道。如今的生化與細(xì)胞所已經(jīng)打造了分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)等七大技術(shù)支撐平臺(tái)，為科研人員的創(chuàng)新活動(dòng)提供了有力的硬件支持。

孟飛龍2009年從生化與細(xì)胞所博士畢業(yè)，2015年留學(xué)歸來(lái)，又回到了這里。在他眼里，闊別6年的分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，既有令人驚喜贊嘆的新面貌，也有讓他倍感親切的老傳統(tǒng)。

“實(shí)驗(yàn)室注重傳幫帶、鼓勵(lì)老帶少的文化，從來(lái)沒(méi)有改變。”他說(shuō)。所里有一項(xiàng)頗具特色的“導(dǎo)師”制，對(duì)于新引進(jìn)的人才，都會(huì)指定資深研究員作為導(dǎo)師，在實(shí)驗(yàn)室建立、研究方向凝練、論文發(fā)表以及學(xué)生培養(yǎng)等方面給予指導(dǎo)。

孟飛龍的“導(dǎo)師”之一是中國(guó)科學(xué)院院士徐國(guó)良，他們經(jīng)常花上整整半天的時(shí)間，討論共同感興趣的問(wèn)題，也時(shí)常利用共進(jìn)午餐的機(jī)會(huì)，碰撞一下思維的火花。

“飛龍，我們有些問(wèn)題聊一聊吧！”徐國(guó)良院士電話里標(biāo)志性的開(kāi)場(chǎng)白，是孟飛龍心中頗為珍重的記憶。

“就像劉默芳老師說(shuō)的那樣，很多人早期經(jīng)費(fèi)不夠的時(shí)候，都從導(dǎo)師們那里借過(guò)錢——這是我們實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)特殊傳統(tǒng)了。”孟飛龍笑道，“在這樣一個(gè)集體里，你會(huì)充滿歸屬感。”

除“導(dǎo)師”制外，生化與細(xì)胞所還有一項(xiàng)呵護(hù)人才的規(guī)定：對(duì)新入所研究員設(shè)置6年的穩(wěn)定支持期，鼓勵(lì)他們做自己最想做的工作。6年期滿后，才會(huì)開(kāi)展正式評(píng)估，綜合判斷該科研人員的工作是否出色，是否適合在這里繼續(xù)發(fā)展。

“在這種制度下，我們的青年人才成材率很高——2008~2013年間引進(jìn)的研究組長(zhǎng)（PI）有一半已成長(zhǎng)為‘杰出青年’，他們獲得此資助時(shí)的平均入所時(shí)間正巧約為6年。”生化與細(xì)胞所科研處處長(zhǎng)胡光晶表示。

回饋社會(huì)的“精銳部隊(duì)”

2020年7月29日，《細(xì)胞》雜志在線發(fā)表一項(xiàng)研究，提出了改善CAR-T細(xì)胞治療的新方法。領(lǐng)銜這項(xiàng)研究的是分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員、分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦。

所謂CAR-T細(xì)胞療法，就是利用基因工程技術(shù)為T細(xì)胞裝上特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR），改造后的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)狙擊腫瘤細(xì)胞。

“但CAR-T細(xì)胞治療也有明顯的缺點(diǎn)。一方面，CAR-T細(xì)胞過(guò)度‘活躍’容易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴；另一方面，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，因此不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)控，可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。”許琛琦說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，他們運(yùn)用多種先進(jìn)技術(shù)手段解析了一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)分子CD3ε的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，進(jìn)而在臨床上目前使用的 28Z CAR中整合入CD3ε。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，相比于“原版”，“升級(jí)”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升，持續(xù)時(shí)間顯著增長(zhǎng)。

和實(shí)驗(yàn)室的許多同仁一樣，許琛琦也在致力于將自己的基礎(chǔ)科研成果推向臨床應(yīng)用。此前他們發(fā)展的基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法（2016年度中國(guó)十大科學(xué)進(jìn)展）已經(jīng)申請(qǐng)專利，并且與企業(yè)合作實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化。

此次疫情期間，許琛琦研究組還和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏團(tuán)隊(duì)建立了合作。“時(shí)代對(duì)我們提出了更高的要求。國(guó)家要求我們不光要發(fā)論文，也要出產(chǎn)品。我們要邁出這一步——跟張文宏醫(yī)生的合作就是一個(gè)很好的范例。”許琛琦說(shuō)，“作為基礎(chǔ)科研工作者，過(guò)去總覺(jué)得我們和老百姓離得很遠(yuǎn)，但現(xiàn)在，我們正在努力與社會(huì)接軌，努力用自己的成果造福公眾。”

在生命科學(xué)領(lǐng)域，分子是最小的研究尺度。有機(jī)分子、無(wú)機(jī)分子，大大小小，千姿百態(tài)，蘊(yùn)藏著種種生命現(xiàn)象最深處的機(jī)理。分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員們，一次次從生命的“隱秘角落”出發(fā)，走向科學(xué)的險(xiǎn)峻高峰和社會(huì)的廣闊天地。

水能載舟

中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細(xì)胞所）有兩個(gè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室——分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的交流非常密切。

在一次研究所年會(huì)上，分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究員陳玲玲作了一個(gè)學(xué)術(shù)報(bào)告，報(bào)告內(nèi)容涉及細(xì)胞核的亞結(jié)構(gòu)。有人打趣她：“你對(duì)細(xì)胞這么感興趣，要不要加入我們細(xì)胞國(guó)重？”

玩笑歸玩笑，陳玲玲私下對(duì)這個(gè)問(wèn)題想得很深：“水能載舟——細(xì)胞就像一條小河，承載著無(wú)數(shù)分子的小船。分子的生物學(xué)功能，大多是在細(xì)胞環(huán)境中進(jìn)行的。不管是從生命活動(dòng)的層面、科學(xué)研究的層面，還是從科研機(jī)構(gòu)管理的層面看，‘分子’和‘細(xì)胞’都是密不可分的。”

陳玲玲的研究對(duì)象是人類基因組中的“暗物質(zhì)”——非編碼RNA。她的研究組找到了4種新類型的非編碼RNA家族，包括上萬(wàn)條新的RNA分子。其中最讓她著迷的是環(huán)形RNA，因?yàn)槎鄶?shù)RNA都是線形的。早在40多年前，就有科學(xué)家在植物病毒的復(fù)制過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了環(huán)形RNA的中間體。但在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人們對(duì)這種“沒(méi)有尾巴的RNA”所知甚少。

2012~2014年的兩年間，得益于技術(shù)手段的進(jìn)步，環(huán)形RNA被大規(guī)模地發(fā)現(xiàn)并研究，形成了一個(gè)越來(lái)越熱門的領(lǐng)域。國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組參與到這項(xiàng)工作中，陳玲玲團(tuán)隊(duì)是其中的一個(gè)。基于對(duì)該領(lǐng)域的原創(chuàng)貢獻(xiàn)，《自然—分子細(xì)胞生物學(xué)綜述》雜志在2016年和2020年兩次邀請(qǐng)陳玲玲撰寫環(huán)形RNA的綜述文章。

2019年4月，陳玲玲研究組在《細(xì)胞》發(fā)文，揭示了環(huán)形RNA在自體免疫中的重要功能，并且提出環(huán)形RNA的低表達(dá)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡密切相關(guān)。這一研究工作也借助了細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)手段——他們向系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人來(lái)源的外周血單核細(xì)胞和T細(xì)胞中加入環(huán)形RNA，發(fā)現(xiàn)能有效緩解異常免疫反應(yīng)，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病的診斷和治療提供了全新思路。這項(xiàng)工作被評(píng)為《細(xì)胞》出版社的年度論文，在學(xué)界引起了較大反響。

陳玲玲和劉默芳都參與了細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任李勁松牽頭的國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目（RNA調(diào)控與生殖）。陳玲玲從事的環(huán)形RNA研究工作、劉默芳從事的小RNA研究工作，放在李勁松研究組構(gòu)建的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)體系中，正像舟行水上，配合得自然妥帖。

“分子生物學(xué)的工作往往涉及細(xì)胞層面的研究，而細(xì)胞生物學(xué)的問(wèn)題也需要探究其中的分子機(jī)理。”胡光晶說(shuō)，“分子國(guó)重和細(xì)胞國(guó)重的工作其實(shí)早已分不開(kāi)了。”

細(xì)胞是生命的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，分子則是細(xì)胞生命活動(dòng)的具體執(zhí)行者。分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的溝通合作，就是分子生物學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)相互滲透、交融，不斷碰撞出絢麗火花的過(guò)程。

坐擁這兩個(gè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的生化與細(xì)胞所，正在不斷探索二者的交流融合，以期彈奏出“1+1>2”的美好樂(lè)章。（李晨陽(yáng)）

分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)介

為在分子生物學(xué)領(lǐng)域開(kāi)展國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流和合作研究，獲得高水平的成果和人才，國(guó)家計(jì)委委托中國(guó)科學(xué)院于1984年組織專家組論證并決定在生化所設(shè)立分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。籌建后實(shí)驗(yàn)室于1986年通過(guò)驗(yàn)收，1987年正式對(duì)外開(kāi)放。這是國(guó)家在生命科學(xué)研究領(lǐng)域設(shè)立的第一個(gè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室定位于創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究，旨在躋身分子生物學(xué)領(lǐng)域國(guó)際最前沿，解決分子生物學(xué)領(lǐng)域重大科學(xué)問(wèn)題，揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律，為人類重大疾病的防治提供理論依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室以“基因功能及其調(diào)控”為研究核心，運(yùn)用分子生物學(xué)、生物化學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究手段，結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究系統(tǒng)，部署了三個(gè)研究方向：基因表達(dá)與表觀遺傳調(diào)控；RNA生物學(xué)；蛋白質(zhì)與脂的功能與調(diào)控。