復旦大學（中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士等團隊借助大規模的蛋白質基因組平臺，以高質量的蛋白質組學技術為基礎，充分結合基因組和轉錄組學研究，首次實現了對乙肝相關肝癌的多組學、多層次、多維度的系統性分析，為更深入地探索肝癌發生發展機制及指導肝癌的個體化精準診療帶來了新希望。相關研究成果10月3日在線發表于國際頂級生物醫學期刊《細胞》。
肝癌是我國發病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤，全球每年超過一半的新發和死亡肝癌病例發生在中國，約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景。
樊嘉等通過與中科院上海藥物研究所周虎及中科院生物化學與細胞生物學研究所高大明研究組合作，利用159例手術切除的肝癌樣本，全面檢測和分析了基因突變譜、拷貝數變異、表達譜、蛋白質組及磷酸化蛋白質組，通過關聯分析與生物學實驗，全面解析了肝癌分子特征和發生發展的機制，揭示了我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處，提示了基于中國人肝癌數據開展臨床轉化研究的必要性。
據樊嘉介紹，我國相當一部分乙肝患者曾接受過中醫藥治療，中藥的不當使用與肝癌的發生發展具有一定的相關性。本研究發現，35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”，同時，蛋白質組數據也檢測到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白，而且馬兜鈴酸的突變“指紋”與腫瘤突變負荷（TMB）增高和微環境免疫耐受顯著相關，提示了免疫治療對該類肝癌患者的潛在臨床價值。考慮到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用，建議在臨床上應謹慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。研究人員還發現，肝癌mRNA表達和蛋白表達的相關性僅為0.54，約20%蛋白質對基因拷貝數變異產生了顯著的對沖效應，既對多組學數據之間的不一致提出了可能的解釋，又證明了多組學聯合分析的科學價值。肝臟是人體最主要的代謝器官，擔負著生物轉化、合成、解毒等重要功能，該研究系統地提示了代謝異常在肝癌發生發展中的重要作用，發現代謝相關蛋白質的變化是肝癌和非肝癌組織最大的差異，并與有/無“門靜脈癌栓”這一肝癌特殊的臨床特征密切相關。
這項研究表明肝癌患者可分為3個亞型，即代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型，這3個亞型患者的臨床預后和潛在治療靶點顯著不同，而且該種分子分型的預后價值甚至超過了臨床上常用TNM分期，有望為肝癌的預后判斷、分子分型和個性化治療提供精準指導。
值得一提的是，該研究是國際首次對乙肝相關肝癌的大樣本全景式多層次分析，研究所產生的高質量大數據將為廣大肝癌臨床與基礎研究者提供支持，從而有力推動肝癌研究領域的發展。
樊嘉、高大明和中國科學院上海藥物研究所研究員周虎為本文共同通訊作者，中山醫院高強教授、董良慶博士、中國科學院上海藥物研究所朱洪文博士等為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學基金委、科技部、中科院先導計劃和上海市科委的大力資助。
據悉，中山醫院近一年多來與外院單位合作，連續2篇研究論文發表在《自然》雜志主刊上，最近發表的這篇《細胞》論文又是一項重大研究突破。
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