華東理工大學藥學院教授李洪林、王蕊團隊，揭示了一種全新降壓靶點TRPV4-RhoA軸，并發現了該靶點的首個小分子候選藥物，為深入理解高血壓發病機制和開發新一代精準降壓藥物提供了重要的理論依據和新方向。相關研究近日發表于《循環》。
高血壓已成為全球重大的公共衛生挑戰，患病率持續攀升，且與多種心血管并發癥密切相關。盡管目前臨床已有五大類一線降壓藥，但傳統靶點分布廣泛、機體代償機制復雜，常引發藥物副作用和耐藥性問題，許多患者的血壓控制效果不盡如人意。
血壓穩定的核心在于讓血管“張弛有度”，這離不開血管平滑肌細胞（VSMC）的精細調控。瞬時受體電位香草酸4型通道（TRPV4）可通過調控鈣離子流動直接影響血管舒縮功能，在維持血壓穩態中發揮關鍵作用。Ras同源蛋白A（RhoA）可直接結合于TRPV4的ARD區域，將其鎖定在關閉狀態，但TRPV4-RhoA復合物具體的作用機制尚不明確。
研究團隊發現候選藥物AH001能夠有效抑制TRPV4通道活性，并進一步解析了TRPV4AH001-RhoA復合物的高分辨率結構。在AH001結合狀態下，TRPV4呈現閉合構象，同時與其結合的RhoA處于GDP結合的失活狀態，表明AH001誘導TRPV4與RhoA形成“共抑制”狀態。
細胞實驗結果顯示，AH001可作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸，進而增強TRPV4與RhoA的結合，并促進RhoGDI1對RhoA的“管控”，有效抑制RhoA活性。在多種高血壓動物模型中的測試也證實，AH001展現出顯著的即時和持續降壓效果，可有效改善高血壓引發的血管重構，同時安全性良好。
機制研究表明，“TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸”是AH001發揮降壓作用的核心機制。AH001能夠抑制VSMC收縮及VSMC向肌成纖維表型的轉換。
相關論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884
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