·“氯胺酮抗抑郁的機(jī)制不同于傳統(tǒng)藥物，但具體是什么還不太清楚。如果能知道這個(gè)機(jī)制的話，尤其如果能夠?qū)⒙劝吠�的抗抑郁機(jī)制和副作用機(jī)制分離開(kāi)的話，就有可能根據(jù)它來(lái)開(kāi)發(fā)具有抗抑郁活性，且副作用更小的藥物。我們的研究告訴大家，它的抗抑郁效果是通過(guò)GluN2A這種受體來(lái)的，而且這種受體并不介導(dǎo)氯胺酮的副作用效果。”

近日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心的陳椰林團(tuán)隊(duì)在《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志上發(fā)表了《GluN2A受體介導(dǎo)由氯胺酮引起的快速類抗抑郁反應(yīng)》一文，引起廣泛關(guān)注。該文確定了小鼠模型中的氯胺酮抗抑郁機(jī)制依賴一種谷氨酸受體亞型GluN2A，并將這一機(jī)制與氯胺酮所導(dǎo)致的致幻等副作用的機(jī)制區(qū)分開(kāi)來(lái)。這項(xiàng)里程碑式的發(fā)現(xiàn)有望幫助人們開(kāi)發(fā)見(jiàn)效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副作用更小的抗抑郁藥物。

陳椰林團(tuán)隊(duì)（三排右二是陳椰林）。采訪對(duì)象供圖

自1960年代問(wèn)世以來(lái)，氯胺酮（Ketamine）不僅是臨床上廣泛使用的麻醉劑，也因使用后會(huì)使人產(chǎn)生身心分離的幻覺(jué)而成為風(fēng)靡歐美的毒品（俗稱“K粉”）。在上世紀(jì)70年代已經(jīng)有研究者注意到有患者私自使用氯胺酮來(lái)緩解傳統(tǒng)藥物無(wú)法奏效的嚴(yán)重抑郁。為研究氯胺酮的抗抑郁效果，各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相繼展開(kāi)。從2000年開(kāi)始，大量研究確認(rèn)了氯胺酮的抗抑郁效果。

然而人們還并不了解氯胺酮抗抑郁的機(jī)制。1983年，研究者發(fā)現(xiàn)氯胺酮是一種叫做NMDAR的谷氨酸受體拮抗劑，但對(duì)于氯胺酮抗抑郁機(jī)制是否與此有關(guān)一直眾說(shuō)紛紜。陳椰林團(tuán)隊(duì)所發(fā)表的文章在小鼠模型上解決了這一問(wèn)題。

“現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)和生物學(xué)對(duì)抑郁癥的理解非常少，都是假說(shuō)，沒(méi)有統(tǒng)一的機(jī)理。對(duì)于那種很嚴(yán)格的靶點(diǎn)其實(shí)沒(méi)有很好的發(fā)現(xiàn)。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院研究員仇子龍?jiān)u論道，“因此這項(xiàng)研究非常重要，也很有新意。”

這篇論文是一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的研究項(xiàng)目的成果。近日，澎湃科技記者為此專訪陳椰林，請(qǐng)他詳細(xì)介紹這項(xiàng)研究的背景和過(guò)程，以及之后的研究方向和應(yīng)用前景。

【對(duì)話】

澎湃科技：能否介紹一下氯胺酮作為一種抗抑郁藥物出現(xiàn)的背景和它的特點(diǎn)？

陳椰林（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心研究員）：抑郁癥是一種需要治療的疾病，而當(dāng)前主流的治療方法之一是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），如百憂解（Prozac）等。然而，這些藥物存在一些共同問(wèn)題，包括緩慢的起效時(shí)間、試錯(cuò)成本高、副作用嚴(yán)重以及無(wú)法緩解自殺傾向。

針對(duì)抑郁癥的治療，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中5-羥色胺是一個(gè)重要的靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的藥物治療需要數(shù)周的時(shí)間才能顯示出效果，這意味著患者需要長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持藥物治療，而且還存在試錯(cuò)的可能性。即使患者繼續(xù)服用藥物，也不能保證治療一定有效，因?yàn)橛?/3的患者甚至嘗試多種不同的藥物也不能得到有效治療。

抑郁癥的一個(gè)嚴(yán)重后果是自殺。在一些情況下，患者可能感到生活毫無(wú)希望，失去了對(duì)一切的興趣，甚至認(rèn)為自殺是一種解脫。在治療難度較大的抑郁癥患者中，有1/3可能發(fā)展成治療難治性抑郁癥（Treatment Resistant Depression，TRD），這是說(shuō)傳統(tǒng)治療手段對(duì)他們是無(wú)效的。

在這個(gè)背景下，2019年，美國(guó)批準(zhǔn)了一種名為"S氯胺酮"（S-ketamine）的快速抗抑郁藥物，它可以在三到四個(gè)小時(shí)內(nèi)顯現(xiàn)抗抑郁效果，而且以鼻噴劑的形式使用，這使得患者的治療體驗(yàn)更為方便。中國(guó)也在近期批準(zhǔn)了S氯胺酮的使用。

S氯胺酮實(shí)際上是氯胺酮的一種手性分子，具體是右旋氯胺酮。氯胺酮是一種幾十年前就已經(jīng)存在的麻醉藥物，但在過(guò)去的幾年里，研究表明氯胺酮可以迅速緩解抑郁癥癥狀，特別是對(duì)于TRD患者，一次注射就可以維持一周之久的效果。更為重要的是，它能夠緩解自殺傾向，這是傳統(tǒng)治療方法難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)之一。

然而，盡管S氯胺酮聽(tīng)起來(lái)似乎具有巨大的潛力，但它仍然存在一些問(wèn)題。這種藥物并沒(méi)有經(jīng)過(guò)優(yōu)化，因此副作用相當(dāng)嚴(yán)重。其中包括致幻傾向、精神分離的刺激效應(yīng)以及成癮性。因此，盡管在醫(yī)院中使用氯胺酮作為治療TRD的工具是合理的，之前醫(yī)生也會(huì)對(duì)它進(jìn)行off label use（標(biāo)識(shí)外使用），但它不能被隨意作為商品銷售。即便是這種新上市的鼻噴劑，也需要在醫(yī)院里使用完，觀察兩三個(gè)小時(shí)才能走。這些副作用導(dǎo)致了目前氯胺酮只能是治療抑郁癥的二線用藥。

澎湃科技：能否介紹一下你的這項(xiàng)研究的背景以及開(kāi)始的契機(jī)？為什么你們選擇這個(gè)受體？

陳椰林：現(xiàn)在大家都知道氯胺酮抗抑郁的機(jī)制不同于傳統(tǒng)藥物，但具體是什么還不太清楚。如果能知道這個(gè)機(jī)制的話，尤其如果能夠?qū)⒙劝吠�的抗抑郁機(jī)制和副作用機(jī)制分離開(kāi)的話，就有可能根據(jù)它來(lái)開(kāi)發(fā)具有抗抑郁活性，且副作用更小的藥物。我們這篇文章就告訴大家，它的抗抑郁效果是通過(guò)GluN2A這種受體來(lái)的，而且這種受體并不介導(dǎo)氯胺酮的副作用效果。

谷氨酸受體是神經(jīng)突觸里的一種結(jié)構(gòu)。神經(jīng)突觸將上一級(jí)神經(jīng)元產(chǎn)生的電信號(hào)轉(zhuǎn)換到化學(xué)信號(hào)釋放出來(lái)，再將這個(gè)化學(xué)信號(hào)在下一級(jí)神經(jīng)元上轉(zhuǎn)為電信號(hào)，這就是神經(jīng)細(xì)胞之間進(jìn)行信號(hào)傳遞的方式，是人腦的功能基礎(chǔ)。谷氨酸就是這里面的化學(xué)信號(hào)，是最多的興奮型遞質(zhì)，而谷氨酸受體被其激活，再將化學(xué)信號(hào)變成電信號(hào)。谷氨酸受體是一個(gè)很大的家族，這里面有一個(gè)小的家族叫做NMDA型受體（NMDAR），里面又分幾個(gè)不同的亞型，包括GluN2A，GluN2B，GluN2C等等。

之前的研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮會(huì)抑制所有NMDA型受體，但具體是哪個(gè)亞型并不清楚。原來(lái)學(xué)界主要研究GluN2B這個(gè)亞型，并生產(chǎn)出針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的選擇性抑制劑，但臨床效果并不好。

在這個(gè)背景下我們開(kāi)展了這個(gè)研究，一開(kāi)始我們只是想搞清楚GluN2A與氯胺酮抗抑郁機(jī)制的關(guān)系。GluN2A是NMDAR中最重要的一個(gè)亞型，而且我們?cè)谇捌趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它是有活性的，于是我們一開(kāi)始就選擇它。

選擇GluN2A在我們看來(lái)是很自然的事，因?yàn)镚luN2B的效果不好，而重要的GluN2A還沒(méi)有被檢驗(yàn)，這是學(xué)界都知道的事。但是GluN2B已經(jīng)有選擇性抑制劑面市，可以用于研究。GluN2A并沒(méi)有性能夠好的選擇性抑制劑，必須要使用基因敲除這種遺傳學(xué)方式才能研究。與選擇性抑制劑相比，基因敲除的工作量極大，花費(fèi)很高。我的三個(gè)學(xué)生做了6年多才投稿，投稿又花了2年時(shí)間。

澎湃科技：你們具體是如何開(kāi)展這項(xiàng)研究的？又是如何得出這個(gè)結(jié)論的？

陳椰林：我們是通過(guò)對(duì)比敲除掉GluN2A的小鼠與正常小鼠對(duì)氯胺酮的不同反應(yīng)來(lái)證明GluN2A是抗抑郁機(jī)制的關(guān)鍵受體亞型的。具體來(lái)說(shuō)，首先我們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有這一受體亞型的小鼠會(huì)直接表現(xiàn)出抗抑郁的特性，而氯胺酮以及其它類似藥物的抗抑郁機(jī)制相應(yīng)地不起作用了。這說(shuō)明氯胺酮需要有GluN2A存在才能有抗抑郁活性。其次，我們意外發(fā)現(xiàn)在基因敲除小鼠身上使用氯胺酮后，其致幻等副作用還在，這就說(shuō)明副作用機(jī)制不依賴GluN2A，這樣一來(lái)這兩種機(jī)制就被證明是分離的。

為了產(chǎn)生對(duì)照組，需要培育基因敲除的小鼠，這個(gè)過(guò)程周期長(zhǎng)，工作量大。我給大家舉個(gè)例子。在通過(guò)基因工程獲得全局敲除（Global Knocked-Out）的小鼠之后，我們要將其與野生型（Wild Type）小鼠進(jìn)行比較，但他們必須是同窩的后代。這就需要使用雜合子敲除小鼠進(jìn)行繁育，再在他們的后代中進(jìn)行比較。在他們的后代中只有1/4是野生型，還有1/4是敲除老鼠，這些是能用的。然后我們只從其中挑選雄鼠進(jìn)行試驗(yàn)。也就是一窩小鼠中只有1/4可用。其次，小鼠要培育到12周以上才能進(jìn)行行為學(xué)的實(shí)驗(yàn)，來(lái)判斷小鼠是否具有抑郁癥行為。這個(gè)周期非常長(zhǎng)。這個(gè)過(guò)程要不斷重復(fù)，以保證我們研究框架中的各種變量得到探討，因此極其耗時(shí)耗錢(qián)耗力。

澎湃科技：學(xué)術(shù)領(lǐng)域?qū)�這項(xiàng)研究成果的看法如何？你認(rèn)為下一步的研究方向會(huì)是什么？

陳椰林：《自然》雜志的審稿人認(rèn)為這項(xiàng)研究很重要也很徹底。重要在于這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了氯胺酮的抗抑郁機(jī)制確實(shí)與NMDAR有關(guān)，并指出了具體的亞型受體GluN2A；徹底在于，我們的論證方式非常有力且完整。

我們的研究糾正了以前的一些猜想，也提出了新的可能性。比如說(shuō)，原先大家認(rèn)為GluN2B是介導(dǎo)氯胺酮抗抑郁機(jī)制的受體，雖然后來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)其選擇性抑制劑在人身上效果不佳，但在小鼠身上卻能展現(xiàn)抗抑郁活性，這在很長(zhǎng)一段時(shí)間里給研究者帶來(lái)困惑。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠身上通過(guò)GluN2B抑制劑展現(xiàn)的抗抑郁活性，與我們敲除GluN2A基因所得到活性在機(jī)制上來(lái)講是完全不同的。這意味著它們雖然都表現(xiàn)出抗抑郁效果，但它們介導(dǎo)的機(jī)制可能不是同一個(gè)。這些都需要進(jìn)一步的研究，有助于我們進(jìn)一步理解氯胺酮的抗抑郁效果。

澎湃科技：這項(xiàng)研究成功分離了氯胺酮的抗抑郁機(jī)制和副作用機(jī)制，為新藥物的研發(fā)帶來(lái)希望。能否介紹一下你們?cè)谶@方面的工作？

陳椰林：6年前，也就是這項(xiàng)研究開(kāi)始的2年后，我們已經(jīng)在篩選針對(duì)GluN2A靶點(diǎn)的小分子抑制劑，也已經(jīng)得到了一批化合物。目前我們發(fā)現(xiàn)這些化合物在動(dòng)物身上具有抗抑郁的活性，但是沒(méi)有氯胺酮的幾個(gè)常見(jiàn)副作用。這也就有力的印證了我們理論的正確性。下一步我們希望能夠?qū)⑦@些化合物推向臨床實(shí)驗(yàn)，研究它們?cè)谌祟惿砩系男Ч�是否也像預(yù)測(cè)的一樣優(yōu)秀。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01436-y