中科院上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉研究中心方燕姍團(tuán)隊(duì)與香港科技大學(xué)劉凱團(tuán)隊(duì)、暨南大學(xué)李昂團(tuán)隊(duì)合作，首次發(fā)現(xiàn)Vps4蛋白在神經(jīng)損傷中的重要作用，揭示了Vps4和內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物 (ESCRT) 具有調(diào)控神經(jīng)束中自噬水平的功能，并運(yùn)用多種神經(jīng)損傷模型充分證明了提高神經(jīng)元中Vps4水平可以明顯延緩受損神經(jīng)的退化，為治療神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性病變帶來(lái)了新希望。該研究成果日前發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）。
“神經(jīng)軸突退化”(axonal degeneration) 是急性神經(jīng)損傷和“阿爾茨海默病”、“帕金森病”“漸凍人癥”等多種慢性神經(jīng)退行性疾病的重要病理變化之一。
方燕姍告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者，神經(jīng)軸突退化類似神經(jīng)軸突在細(xì)胞和分子水平上的一種“自殺”過(guò)程。具體而言，在神經(jīng)損傷中，遠(yuǎn)離神經(jīng)元胞體的神經(jīng)纖維會(huì)逐漸發(fā)生腫脹，繼而發(fā)生串珠樣、碎片樣改變，最終被周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬清理，這個(gè)類似“自殺”的過(guò)程在學(xué)術(shù)上被稱為“沃勒變性”(Wallerian degeneration)。
到底哪些未知的關(guān)鍵基因和分子機(jī)制介導(dǎo)了神經(jīng)損傷中“死亡”信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并最終導(dǎo)致神經(jīng)軸突“沃勒變性”一直是神經(jīng)損傷領(lǐng)域里鮮有突破的重要科學(xué)問(wèn)題。
研究人員通過(guò)基于果蠅模式動(dòng)物的大規(guī)模遺傳學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了維持神經(jīng)軸突完整性的關(guān)鍵基因——ESCRT復(fù)合物基因Vps4。研究表明，神經(jīng)損傷引起Vps4蛋白水平迅速下降，造成ESCRT復(fù)合物功能異常，導(dǎo)致神經(jīng)軸突自噬清理障礙。
方燕姍解釋道：“自噬就像是‘清道夫’的工作，通過(guò)溶酶體將細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白、受損細(xì)胞器等進(jìn)行吞噬、清除和降解，這個(gè)功能對(duì)于維持神經(jīng)元生存和正常功能至關(guān)重要，尤其是與多種人類神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。”該研究顯示，神經(jīng)損傷后“清道夫”出現(xiàn)清理障礙，“垃圾”在神經(jīng)纖維中不斷堆積，進(jìn)而導(dǎo)致“沃勒變性”。而研究人員在多種不同的神經(jīng)損傷模型中提高Vps4蛋白的表達(dá)水平，“清道夫”工作效率顯著提高。方燕姍表示，目前實(shí)驗(yàn)通過(guò)提高Vps4一定的表達(dá)量可以延緩受損神經(jīng)退化3天左右。這就能解釋神經(jīng)損傷中所謂的自噬水平“升高”，事實(shí)上是 Vps4蛋白下降造成的“自噬清理障礙”，“清道夫”效率低下導(dǎo)致的“垃圾”堆積。這也給神經(jīng)損傷的治療提供新思路，就像是“大禹治水，疏勝于堵”。
專家認(rèn)為，Vps4新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，打破了以往認(rèn)為只有Nmnat酶和NAD+相關(guān)通路可以有效阻止受損神經(jīng)退化的論斷，為理解神經(jīng)軸突“沃勒變性”分子調(diào)控機(jī)制邁出了“重要的一步”。
“未來(lái)，滬港粵三地的研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)尋找阻止Vps4蛋白迅速降解的有效方法，以期實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用”，方燕姍如是說(shuō)。
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